THESE : RESISTANCE A L’HYPOXIE CHEZ LA TRUITE ARC-EN-CIEL : DECRYPTAGE DU ROLE DE L’AUTOPHAGIE MEDIEE PAR LES PROTEINES CHAPERONNES

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Présentation INRAE

L’Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement (INRAE) est un établissement public de recherche rassemblant une communauté de travail de 12 000 personnes, avec 272 unités de recherche, de service et expérimentales, implantées dans 18 centres sur toute la France. INRAE se positionne parmi les tout premiers leaders mondiaux en sciences agricoles et alimentaires, en sciences du végétal et de l’animal. Ses recherches visent à construire des solutions pour des agricultures multi-performantes, une alimentation de qualité et une gestion durable des ressources et des écosystèmes.

Environnement de travail, missions et activités

SUJET DE THESE

La croissance démographique mondiale, qui devrait porter la population à 9,7 milliards d’habitants d’ici 2050, pose un défi majeur pour garantir un approvisionnement alimentaire durable¹. L'aquaculture, qui fournit déjà 56% des poissons consommés dans le monde, jouera très certainement un rôle clé dans la réponse à ce défi¹. Cependant, le changement climatique menace la durabilité de ce secteur, confronté à des phénomènes tels que la hausse des températures, l’acidification et l’hypoxie des milieux d’élevage². Dans ce contexte, un des enjeux majeurs est de faire progresser notre compréhension des mécanismes de réponse au stress cellulaire, qui intègrent les signaux de stress environnementaux et permettent aux organismes de s'adapter, afin de développer de nouvelles stratégies permettant d’accroitre la robustesse des animaux et garantir une production stable.

L'un de ces mécanismes, l'autophagie médiée par les chaperonnes (ou CMA pour Chaperone-Mediated Autophagy), est une voie majeure du catabolisme lysosomale, régulant des processus critiques tels que le contrôle de la qualité des protéines, la transcription et le métabolisme énergétique^{3, 4}. Brièvement, au cours de la CMA, les protéines cytosoliques contenant une séquence pentapeptidique biochimiquement similaire à KFERQ (lysine-phénylalanine-glutamate-arginine-glutamine) sont d'abord reconnues par la protéine de choc thermique HSC70. Le complexe substrat-HSC70 se fixe ensuite à la membrane lysosomale par une liaison spécifique à la queue cytosolique de la protéine LAMP2A, identifiée comme essentielle et limitante pour l'activité de la CMA. LAMP2A s'organise ensuite en un complexe multimérique permettant la translocation des substrats à travers la membrane lysosomale, où leur dégradation par des hydrolases acides a lieu. Outre son rôle dans le contrôle de la qualité des protéines (résultant de sa capacité à cibler sélectivement les protéines endommagées ou non fonctionnelles pour leur dégradation), la diversité des protéines dégradées par la CMA relie cette fonction à la régulation de divers processus intracellulaires, notamment le contrôle de la transcription, du cycle cellulaire et du métabolisme énergétique, parmi d'autres processus cellulaires clés^{3, 4}. Récemment, la CMA a été identifiée comme essentielle à la survie cellulaire en conditions d'hypoxie dans divers modèles^5-7, offrant une cible prometteuse pour protéger les organismes en milieux pauvres en oxygène.

Chez les poissons, l’existence de la CMA était jusqu’à très récemment ignorée, voire même récusée. En effet, l'absence de toute protéine LAMP2A identifiable en dehors des tétrapodes a conduit de nombreux auteurs à considérer que cette fonction était restreinte aux mammifères et aux oiseaux⁸. Cependant, nous avons récemment apporté un nouvel éclairage sur l'histoire évolutive de LAMP2A et démontré son expression dans la plupart des espèces de poissons étudiées, suggérant que la CMA serait apparue plus tôt dans l'évolution qu'on ne le pensait initialement⁹. En ce sens, nous avons récemment mis en évidence l’existence d’une CMA fonctionnelle chez la truite arc-en-ciel (Oncorhynchus mykiss) et montré que, comme chez les mammifères, la CMA joue un rôle clé en tant que « gardienne » de l'homéostasie et du métabolisme cellulaire chez cette espèce¹⁰, ¹¹. Cependant, notre compréhension de cette fonction cellulaire chez les poissons reste encore fragmentaire, et de nombreuses questions demeurent sans réponse, notamment en ce qui concerne sa régulation et ses rôles physiologiques chez ces espèces.

Dans ce cadre, nous proposons d’étudier la régulation et le rôle de la CMA chez la truite arc-en-ciel en conditions d'hypoxie, et d’explorer son potentiel pour améliorer la résistance des poissons grâce à des stratégies nutritionnelles ciblées. Les résultats attendus permettront d’approfondir nos connaissances sur la CMA et de déterminer l’importance de cette voie de réponse au stress cellulaire dans l’élaboration de nouvelles stratégies d’élevage garantes d’une production aquacole durable dans un contexte de changements globaux.

Références (ceux du laboratoire hôte sont en gras)

 

1. FAO. 2024. The State of World Fisheries and Aquaculture 2024 – Blue Transformation in action. Rome.
2. Yadav et al. Climate change effects on aquaculture production and its sustainable management through climate-resilient adaptation strategies: a review. Environ Sci Pollut Res. 2024, 31, 31731–31751.
3. Valdor and Martinez-Vicente M. The Role of Chaperone-Mediated Autophagy in Tissue Homeostasis and Disease Pathogenesis. Biomedicines. 2024, 12(2):257.
4. Kaushik S, Cuervo AM. The coming of age of chaperone-mediated autophagy. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Jun;19(6):365-381.
5. Ghosh et al. Chaperone-mediated autophagy protects cardiomyocytes against hypoxic-cell death. Am J Physiol Cell Physiol. 2022 323(5):C1555-C1575.
6. Kshitiz, et al. Lactate-dependent chaperone-mediated autophagy induces oscillatory HIF-1α activity promoting proliferation of hypoxic cells. Cell Syst. 2022, 13(12):1048-1064.e7.
7. Dohi et al. Hypoxic stress activates chaperone-mediated autophagy and modulates neuronal cell survival. Neurochem Int. 2012, 60(4):431-42.
8. Galluzzi et al. Molecular definitions of autophagy and related processes. EMBO J. 2017, 36(13):1811-1836.
9. Lescat et al. Chaperone-Mediated Autophagy in the Light of Evolution: Insight from Fish. Mol Biol Evol. 2020, 37(10):2887-2899.
10. Vélez et al. Chaperone-mediated autophagy protects against hyperglycemic stress. Autophagy. 2024 Apr;20(4):752-768.
11. Schnebert et al. Chaperone-Mediated Autophagy in Fish: A Key Function Amid a Changing Environment. Autophagy Reports.

 

ENVIRONNEMENT DE TRAVAIL

Les recherches réalisées au sein de l’UMR1419 NuMeA sont conduites dans un contexte de raréfaction des ressources marines, d’essor de l’aquaculture au niveau mondial et de changement climatique, qui menace la durabilité de ce secteur. Elles ont pour objectif de faire progresser notre compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaire de contrôle (notamment nutritionnel) des grandes fonctions métaboliques et de la croissance chez les poissons. L’enjeu de ces recherches sont de fournir des aliments sains et nutritifs à la population et de respecter la durabilité et le bien-être animal.

Dans ce contexte, les recherches dirigées par Iban SEILIEZ visent à améliorer notre compréhension du contrôle de l'autophagie et de son rôle dans la régulation du métabolisme chez les poissons. L'autophagie, un processus hautement conservé au cours de l'évolution, sert de mécanisme de résilience cellulaire, intégrant les signaux de stress environnemental et facilitant l'adaptation de l'organisme. L'étude et l'évaluation des réponses de l'autophagie en cas de stress environnemental sont donc d'une importance capitale pour identifier des stratégies d'élevage susceptibles d'accroître la robustesse des animaux et de garantir ainsi une production plus stable et plus prévisible. Pour atteindre ces objectifs, nous adoptons une approche multidimensionnelle combinant des études in vivo et in vitro, enrichies par des technologies de pointe telles que l’imagerie de fluorescence à super-résolution, l’édition des gènes via CRISPR-Cas9 et les analyses protéomiques.

Formations et compétences recherchées

FORMATIONS ET COMPETENCES RECHERCHEES

Le (la) candidat(e) sélectionné(e) devra être titulaire d’un diplôme d’ingénieur ou d’un Master 2 ou équivalent en biologie, biotechnologie, sciences de la vie ou dans des domaines connexes.

• Qualifications obligatoires :
• Solides bases en biologie moléculaire et cellulaire
• Bonnes compétences en communication écrite et orale en anglais et capacité à travailler dans un environnement international
• Qualifications attendues :
• Autonomie, indépendance et enthousiasme
• Sens de l’organisation et rigueur méthodologique
• Capacité à travailler de manière collaborative au sein d'une équipe multidisciplinaire
• Flexibilité et capacité d'adaptation aux environnements de recherche en constante évolution

 

Votre qualité de vie à INRAE

En rejoignant INRAE, vous bénéficiez (selon le type de contrat et sa durée) :

-  jusqu'à 30 jours de congés + 15 RTT par an (pour un temps plein)
- d'un soutien à la parentalité : CESU garde d'enfants, prestations pour les loisirs ;
- de dispositifs de développement des compétences : formation, conseil en orientation professionnelle ;
- d'un accompagnement social : conseil et écoute, aides et prêts sociaux ;
- de prestations vacances et loisirs : chèque-vacances, hébergements à tarif préférentiel ;
- d'activités sportives et culturelles ;
- d'une restauration collective.

Modalités pour postuler

CONSTITUTION DU DOSSIER DE CANDIDATURE

CV ; lettre de motivation ; relevé de notes et classements en Master ; lettre de recommandation et coordonnées de 2-3 références.

L’obtention d’un master 2 (ou équivalent) est requise avant la prise de fonction. Néanmoins, si vous êtes sur le point de terminer votre master, vous pouvez postuler et soumettre une attestation de votre établissement indiquant la date d’obtention du diplôme. Vous devrez soumettre également votre relevé de notes du master.

ÉVALUATION

Les candidats seront évalués par un comité d'experts, dont le rôle est d'examiner les qualifications sur la base des documents soumis par les candidats.

Les candidats considérés comme les plus qualifiés seront invités à un entretien, qui permettra de préciser leur motivation ainsi que leur adéquation personnelle pour le poste.

OÙ ET QUAND POSTULER

L'ensemble des documents énumérés ci-dessus doit être soumis à l'adresse iban.seiliez@inrae.fr avant le 1er juin 2025. Les candidatures envoyées après cette date ne seront pas prises en considération. Les candidatures incomplètes seront jugées inéligibles et ne seront pas évaluées.